19年后印第安纳·琼斯（哈里森·福特饰）博士再次启程旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中归还圣物者将被赐予巨大力量在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前这一切还只是传说可奥克斯之后却不知何故丧失了心智并落入苏联特工队的手中为首的冷酷女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰）深深着迷于所谓的神秘力量她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域找寻失落的黄金城埃克托王国在秘鲁密林琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁在他们历经千难万险最终踏入密室的那一刻世界上最奇异的景象出现了……